别名：Prp-TDP43^A315T
Prp-TDP43^A315T 转基因小鼠表达突变型人 TAR DNA 结合蛋白 cDNA，携带一个与家族性 ALS 相关的氨基酸替换。半合子小鼠发生渐进性致死型神经退行性疾病，类似于 ALS 和具有泛素聚集物的额颞叶退化症。这些转基因小鼠可用于研究神经肌肉和神经退行性疾病，如 ALS（Lou Gehrig 病）以及具有泛素聚集物的额颞叶退化症。

我们的临床前药效检测服务提供科学专业的、基于一系列靶点和基于表型的指标检测结果（包括体内指标和终点指标），以用于肌萎缩侧索硬化症小鼠模型中对于设计灵活性的要求和检测方法开发。查看完整服务平台。

品系捐赠者
Robert H Baloh,  Cedars Sinai Medical Center
深入了解 +
 
详情
此 Prp-TDP43^A315T 转基因半合子小鼠可存活可育，并表达突变型人 TAR DNA 结合蛋白（TARDBP  或 TDP-43）cDNA，携带 N 端 Flag 标签和 A315T 氨基酸替换，该突变与家族性肌萎缩侧索硬化症相关。受小鼠朊蛋白（PrP 或 Prnp）启动子/增强子区域驱动，在整个神经系统中定向表达。

半合子小鼠最初创建于 C57BL/6;CBA 混合 遗传背景之上，在约 3-4 月龄时发生渐进性步态疾病，并在约 5 月龄时死亡。对于 C57BL/6;CBA 混合 遗传背景下的半合子小鼠，品系捐赠者报告雄鼠比雌鼠平均早约一个月死亡。由于其在杰克森实验室持续与 C57BL/6J 进行回交，因此该品系目前是 C57BL/6J 背景的同源遗传背景。半合子雄性小鼠和雌性小鼠的寿命差异可以被仍然存在。然而，C57BL/6J 遗传背景的半合子雄性鼠的平均寿命约 为3.5个 月（97 +/- 11 天），比 C57BL/6;CBA 混合 遗传背景下的半纯合子雄小鼠死亡更早。在 C57BL/6J 遗传背景下，半合子雌小鼠寿命显著长于半合子雄[pdf] 这些小鼠中观察到的肠道运动障碍表型可通过给小鼠饲喂胶状食物减轻。喂食胶状食物的小鼠可以存活，并表达渐进性运动表型，包括步态异常、去神经化的神经肌肉接头、腓肠肌萎缩以及上下运动轴突缺失（特别是大型轴突）。(Herdewyn et. al.Mol Neuro 9:24, 2014)

半合子雄鼠的渐进性致死性神经退行性疾病表型与 ALS 和具有泛素聚集物的额颞叶退化症 (FTLD-U) 类似。具体而言，半合子小鼠仅在特定神经元细胞群中蓄积病理性泛素化蛋白聚集物，包括额皮质层 V 锥体神经元和脊髓运动神经元，并激活局部星形胶质细胞和小胶质细胞。也观察到上下运动神经元丧失。细胞质中的 TDP-43 聚集物未见报道。品系捐赠者未尝试繁育纯合子小鼠。

为了提供在具有充分表征的或多种遗传背景下的携带所需等位基因的小鼠模型，等位基因经常被转移到不同于其首次报道的遗传背景上。由于 Prp-TDP43A315T  转基因小鼠最初是在C57BL/6;CBA 混合 遗传背景下创建的，因此 C57BL/6-同源遗传背景下的 Prp-TDP43A315T 转基因小鼠可能与原始小鼠具有显著差异。如果有文献数据，我们将在必要时修改品系描述。

开发
全长人 TAR DNA 结合蛋白（TARDBP 或 TDP-43） cDNA 序列经修饰后包含一个紧跟在起始甲硫氨酸后的 N 端 Flag 标签以及一个与家族性 ALS 相关的 A315T 氨基酸突变。此 Flag-TDP43A315T 序列插入Mo-Prp.Xho 质粒载体上(ATCC#JHU-2)的小鼠朊蛋白（PrP 或 Prnp） 2 号和 3 号外显子之间的 2 个特有 XhoI 位点处。将产生的 Prp-TDP43A315T 转基因显微注射至来自C57BL/6J x CBA 杂交小鼠的卵细胞中，并将一只首建小鼠与 C57BL/6 野生型小鼠进行回交，获得 Prp-TDP43^A315T 首建鼠品系 95。然后将这些小鼠与 C57BL/6J 近交系小鼠回交约 5 代（毛色为黑色或灰色），后续将灰色小鼠送至 杰克森实验室。引进后，将转基因小鼠与 C57BL/6J 近交系小鼠（货号 000664）进行杂交以建立种群。随后的基因组扫描显示此品系与 C57BL/6J 约为 80% 同源。此后，将半合子小鼠继续与 C57BL/6J 近交系小鼠回交多代，以使该品系完全同源到 C57BL/6J 遗传背景。