COVID-19药物

自2019年12月份报道的第一例新冠肺炎患者到如今新冠病毒的全球大流行，科学家们不断地对病毒及其致病机理进行深入研究，包括各类型的预防性新冠疫苗和治疗性药物的开发。目前，高效的抗COVID-19药物的开发是研究的重点之一, 最著名的 COVID-19 潜在候选药物是洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、 氯喹、瑞德西韦和法匹拉韦。在候选药物中，瑞德西韦已于 2020 年获得美国和日本 FDA 批准用于治疗 COVID-19，但其治疗效果仍存在争议。

2021年12月中国医学科学院/北京协和医学院蒋建东、彭小忠，河南师范大学常俊标及武汉大学程真顺共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.187）期刊发表研究论文。该研究发现口服FNC可使药物以活性形式在胸腺内大量富集，有效抑制SARS-CoV-2体内复制，保护胸腺免疫功能，快速治愈COVID-19患者。

{核苷类似物 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine，称为 azvudine（阿兹夫定）或 FNC，是一种前药，可在细胞内转化为 FNC 三磷酸并抑制病毒RdRp。对病毒具有广谱活性，包括 HCV 和 EV71，目前是中国抗艾滋病的在研药物。Azvudine (FNC) 是一种核苷类似物，可抑制 HIV-1 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp)。}

Experiment实验部分

在实验支撑方面，文中从体外细胞实验，恒河猴体内实验以及COVID-19患者临床试验三个方面证实了FNC的抗病毒效果。

在体外细胞层面上验证了CL-236（FNC单磷酸化类似物）的抗冠状病毒作用后，随即作者利用恒河猴作为实验动物，用 FNC（0.07 mg/kg，每天一次，口服）治疗感染了SARS-CoV-2的恒河猴，结果表明治疗后的恒河猴中病毒载量明显下降。

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组织水平上，作者对肺组织进行切片与免疫荧光染色，利用奥地利TissurGnostic公司的TissueFAXS扫描系统进行成像，很明显的观察到在经过FNC治疗后的肺组织中病毒S-蛋白和N-蛋白的表达显著下降。

Fig.1 肺组织免疫荧光图像

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多项证据表面FNC在胸腺发挥重要角色，为了进一步验证FNC在胸腺中的抗病毒作用，作者同样对胸腺组织进行多重免疫染色，利用TissueFAXS扫描系统进行成像，并使用TissueQuest定量分析系统对相关表达蛋白进行精准定量，展示独特的组织流式散点图，结果表面口服FNC能够明显下调胸腺中病毒S蛋白的表达。

Fig.2 胸腺多重免疫荧光图像及组织流式结果

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与此同时，作者对胸腺组织细胞进行了TUNEL染色，使用TissueQuest定量分析系统定量治疗组与非治疗组中的胸腺凋亡细胞的相对比例和绝对数量，发现未治疗组中的凋亡细胞比例和数量显著高于治疗组。

Fig.3 胸腺凋亡细胞的相对比例和绝对数量

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结合单细胞测序发现FNC治疗后的免疫群体发生明显改变，为了验证这一结论，作者再次采用多重免疫荧光染色，对主要的免疫细胞进行染色观察，TissueQuest定量分析结果表明FNC处理组(两组n = 4)的猴子胸腺CD3+、CD20+、CD3+/CD4+和CD3+/ CD8+的百分率和绝对数量均明显增加。

Fig.4 多重免疫荧光胸腺样本及免疫细胞表达

最后，研究者们进行了 FNC 的一项随机、单臂临床试验（n = 31）。结果表明，口服 FNC治愈了所有 COVID-19 患者。FNC可能是通过其集中在胸腺的抗 SARS-CoV-2 活性，以及增强免疫力来治愈COVID-19。本文认为 FNC 是一种针对 SARS-CoV-2 的高效药物，而胸腺是抗 COVID-19 免疫的关键器官，FNC 的发现对于应对当前的 COVID-19 和未来的冠状病毒流行非常重要。我们可以看到，作者多次使用免疫荧光对相关关键证据进行原为验证，再次体现了原位数据的可靠性。